จู่ๆ ช้าง ฮอร์ตัน (พากย์เสียงโดย จิม แคร์รี่) ก็ได้ยินเสียงร้องขอความช่วยเหลือแว่วมาจากผงฝุ่นที่ลอยละล่องผ่านอากาศไป แม้ฮอร์ตันจะไม่ยังรู้ว่าผงฝุ่นนั้นคืออะไร เขาก็อยากจะให้ความช่วยเหลือ
ภายหลังฮอร์ตันจึงรู้ว่าเจ้าของเสียงจากผงฝุ่นนั้นมีเมืองชื่อ ฮูวิล อันเป็นโลกทั้งใบของ ชาวฮู สิ่งมีชีวิตขนาดจิ๋ว โดยมี เมเยอร์ (พากย์เสียงโดยสตีฟ คาเรลล์) เป็นผู้นำของชาวเมืองแห่งนี้ แม้จะเป็นที่ขบขันและเขม่นจากเพื่อนร่วมป่า ที่คิดว่าช้างใหญ่เสียสติไปแล้ว ฮอร์ตันกลับปฏิญาณที่จะปกป้องคุ้มครองผงฝุ่นน้อยๆ ด้วยความเชื่อที่ว่า "สิ่งมีชีวิตก็คือสิ่งมีชีวิต ไม่ว่าจะเล็กจิ๋วเพียงใดก็ตาม"
