แลร์รี ดาลีย์ (เบน สติลเลอร์) ลาออกจากการเป็นพนักงานรักษาความปลอดภัยพิพิธภัณฑ์เงินเดือนน้อย ไปเป็นพนักงานคิดค้นผลิตภัณฑ์ใหม่ แต่แล้วเขาก็ถูกดึงกลับไปสู่การผจญภัยอีกครั้ง เมื่อสิ่งจัดแสดงซึ่งครั้งหนึ่งเคยเป็นเพื่อนแท้สุดๆ ของเขา ล้วนตกยุคและกำลังถูกบรรจุลงลัง เพื่อนำไปรวมกับบรรดาวัตถุโบราณขึ้นหิ้งทั้งหลายที่สถาบันสมิธโซเนียน
จากนั้น แลร์รี ได้รับโทรศัพท์สุดเครียดจาก เจดีดิอาห์ (โอเวน วิลสัน) หุ่นจำลองคาวบอยจิ๋ว แจ้งให้ทราบถึงหายนะที่กำลังจะเกิดขึ้นจากฝีมือของ ฟาโรห์ คาห์มูนราห์ (แฮงก์ อาซาเรีย) ที่ตื่นขึ้นจากการหลับใหลกว่า 3,000 ปี มาร่วมมือกับจอมวายร้ายในประวัติศาตร์ 3 คนคือ อิวานจอมป่วน (คริสโตเฟอร์ เกสต์) นโปเลียน โบนาปาร์ต (อเลน ชาแบต) และ อัล คาโปน (จอน เบิร์นธัล) ซึ่งต่างหมายมั่นจะยึดครองพิพิธภัณฑ์ จึงช่วยกันปลดพันธนาการกองทัพปีศาจใต้โลกมาเป็นกำลังหนุน
แลร์รี เร่งรุดไปยังเมืองหลวงของประเทศ และร่วมมือกับพันธมิตรใหม่อย่าง อัลเบิร์ต ไอน์สไตน์ (ยูจีน เลวี) ไปจนถึง อาเบ ลินคอล์น (แฮงก์ อาซาเรีย) และ อเมเลีย เอียร์ฮาร์ต (เอมี อดัมส์) ปูชนียบุคคลสาวสวยที่ทำให้เขาถึงกับอึ้ง นอกจากนี้ยังมีคนคุ้นเคยอย่าง เท็ดดี รูสเวลต์ (โรบิน วิลเลียมส์) ออกเตเวียส (สตีฟ คูแกน) ซาคาจาเวีย (มิซึโอะ เพก) แอตทิลา ชนเผ่าฮั่น (แพทริก กัลลาเกอร์) และเหล่าสิ่งมีชีวิตก่อนยุคประวัติศาสตร์
แลร์รี จะไม่ยอมให้อุปสรรคใดๆ มาขวางกั้นกองกำลังผองเพื่อนที่ตั้งใจช่วยกันจัดระเบียบห้องแสดงผลงานแห่งชาติให้กลับเข้าที่เข้าทาง ไม่ว่าจะเป็นห้องจัดแสดงผลงานอุทิศให้กับลินคอล์น ไปจนถึงพิพิธภัณฑ์ทางอากาศยานและห้วงอวกาศ ซึ่งพวกเขาต้องทำให้เสร็จทันก่อนฟ้าสาง
